Humbja e informacionit epigjenetik mund të nxisë plakjen, restaurimi mund ta kthejë mbrapsh plakjen
Studimi në minj implikon ndryshime në mënyrën e organizimit, rregullimit të ADN-së dhe jo ndryshimeve në vetë kodin gjenetik
Nga STEPHANIE DUTCHEN
Një studim ndërkombëtar 13 vjet në përgatitje demonstron për herë të parë se degradimi në mënyrën se si organizohet dhe rregullohet ADN-ja - e njohur si epigjenetika - mund të nxisë plakjen në një organizëm, pavarësisht nga ndryshimet në vetë kodin gjenetik.
Puna tregon se një ndarje në informacionin epigjenetik i bën minjtë të plaken dhe se rivendosja e integritetit të epigjenomit i kthen ato shenja të plakjes.
"Ne besojmë se i yni është studimi i parë që tregon ndryshimin epigjenetik si një nxitës kryesor i plakjes tek gjitarët," tha autori i vjetër i gazetës, David Sinclair , profesor i gjenetikës në Institutin Blavatnik në Shkollën Mjekësore të Harvardit dhe bashkëdrejtor i Paul F. Qendra Glenn për Kërkimin e Biologjisë së Plakjes .
Seria e gjerë e eksperimenteve të ekipit siguron konfirmimin e shumëpritur se ndryshimet e ADN-së nuk janë i vetmi, apo edhe shkaku kryesor i plakjes. Përkundrazi, gjetjet tregojnë, ndryshime kimike dhe strukturore në kromatin - kompleksi i ADN-së dhe proteinave që formon kromozomet - nxit plakjen pa ndryshuar vetë kodin gjenetik.
"Ne presim që gjetjet do të transformojnë mënyrën se si ne e shohim procesin e plakjes dhe mënyrën se si i qasemi trajtimit të sëmundjeve që lidhen me plakjen," tha bashkëautori i parë Jae-Hyun Yang , studiues në gjenetikën në laboratorin Sinclair.
Autorët thonë se për shkak se është më e lehtë për të manipuluar molekulat që kontrollojnë proceset epigjenetike sesa për të ndryshuar mutacionet e ADN-së, puna tregon rrugë të reja që fokusohen në epigjenetikë dhe jo në gjenetikë për të parandaluar ose trajtuar dëmtimet e lidhura me moshën.
Së pari, rezultatet duhet të përsëriten te gjitarët më të mëdhenj dhe te njerëzit. Aktualisht janë duke u zhvilluar studime mbi primatët jo-njerëzor.
“Shpresojmë që këto rezultate të shihen si një pikë kthese në aftësinë tonë për të kontrolluar plakjen,” tha Sinclair. “Ky është studimi i parë që tregon se ne mund të kemi kontroll të saktë të moshës biologjike të një kafshe komplekse; që ne mund ta çojmë atë përpara dhe mbrapa sipas dëshirës.”
Përtej mutacioneve
Ndoshta pyetja më djegëse për ata që studiojnë plakjen është se çfarë e shkakton atë.
Për dekada, një teori mbizotëruese në këtë fushë ishte se plakja lind nga një akumulim i ndryshimeve në ADN, kryesisht mutacione gjenetike, të cilat me kalimin e kohës pengojnë gjithnjë e më shumë gjene të funksionojnë siç duhet. Këto keqfunksionime, nga ana tjetër, bëjnë që qelizat të humbasin identitetin e tyre, në mënyrë që indet dhe organet të prishen, duke çuar në sëmundje dhe, në fund, në vdekje.
Vitet e fundit, megjithatë, studimet kanë lënë të kuptohet gjithnjë e më shumë se historia ka më shumë.
Për shembull, disa studiues zbuluan se disa njerëz dhe minj me shkallë të lartë mutacionesh nuk tregojnë shenja të plakjes së parakohshme. Të tjerë vunë re se shumë lloje të qelizave të vjetra kanë pak ose aspak mutacione.
Studiuesit filluan të pyesin se çfarë tjetër funksionon me ose në vend të ndryshimeve të ADN-së për të shkaktuar plakje. Një listë e fajtorëve të mundshëm u rrit. Midis tyre ishin ndryshimet epigjenetike.
Një komponent i epigjenetikës janë strukturat fizike si histonet që bashkojnë ADN-në në kromatinë të ngjeshur fort dhe shpërndajnë pjesë të asaj ADN-je kur është e nevojshme. Gjenet janë të paarritshme kur janë të grumbulluara, por të disponueshme për t'u kopjuar dhe përdorur për të prodhuar proteina kur ato janë të pazbuluara. Kështu, faktorët epigjenetikë rregullojnë se cilat gjene janë aktive ose joaktive në çdo qelizë të caktuar në çdo kohë të caktuar.
Duke vepruar si një çelës për aktivitetin e gjeneve, këto molekula epigjenetike ndihmojnë në përcaktimin e llojit dhe funksionit të qelizës. Meqenëse çdo qelizë në një organizëm ka në thelb të njëjtën ADN, është ndezja-fikja e gjeneve të veçanta që diferencon një qelizë nervore nga një qelizë muskulore nga një qelizë e mushkërive.
"Epigjenetika është si sistemi operativ i një qelize, duke i treguar asaj se si të përdorë të njëjtin material gjenetik në mënyra të ndryshme," tha Yang, i cili është bashkëautori i parë me Motoshi Hayano, një ish-student postdoktoral në laboratorin Sinclair, i cili tani është në Shkollën e Universitetit Keio. Mjekësia në Tokio.
Në fund të viteve 1990 dhe në fillim të viteve 2000, laboratori i Sinclair dhe të tjerët treguan te majat dhe gjitarët se ndryshimet epigjenetike shoqërojnë plakjen. Megjithatë, ata nuk mund të tregonin nëse këto ndryshime nxitën plakjen apo ishin pasojë e saj.
Deri në studimin aktual që ekipi i Sinclair ishte në gjendje të ndante ndryshimet epigjenetike nga gjenetike dhe të konfirmonte se një ndarje në informacionin epigjenetik, në fakt, kontribuon në plakjen e minjve.
Minj ICE
Eksperimenti kryesor i ekipit përfshinte krijimin e prerjeve të përkohshme, që shërohen shpejt në ADN-në e minjve laboratorikë.
Këto ndërprerje imitonin thyerjet e shkallës së ulët dhe të vazhdueshme në kromozome që qelizat e gjitarëve përjetojnë çdo ditë si përgjigje ndaj gjërave të tilla si frymëmarrja, ekspozimi ndaj dritës së diellit dhe rrezeve kozmike dhe kontaktit me kimikate të caktuara.
Në studim, për të testuar nëse plakja rezulton nga ky proces, studiuesit përshpejtuan numrin e pushimeve për të simuluar jetën përpara.
Ekipi siguroi gjithashtu që shumica e thyerjeve nuk ishin bërë brenda rajoneve koduese të ADN-së së minjve - segmentet që përbëjnë gjenet. Kjo pengoi që gjenet e kafshëve të zhvillonin mutacione. Në vend të kësaj, thyerjet ndryshuan mënyrën e palosjes së ADN-së.
Sinclair dhe kolegët e quajtën sistemin e tyre ICE, shkurtim i ndryshimeve të induktueshme në epigjenom.
Në fillim, faktorët epigjenetikë ndaluan punën e tyre normale të rregullimit të gjeneve dhe kaluan në ndarjet e ADN-së për të koordinuar riparimet. Më pas, faktorët u kthyen në vendndodhjen e tyre origjinale.
Por me kalimin e kohës gjërat ndryshuan. Studiuesit vunë re se këta faktorë u "shpërqëndruan" dhe nuk u kthyen në shtëpi pas riparimit të prishjeve. Epigjenomi u rrit i çorganizuar dhe filloi të humbasë informacionin e tij origjinal. Kromatina u kondensua dhe u shpërbë në modelet e gabuara, një shenjë dalluese e mosfunksionimit epigjenetik.
Ndërsa minjtë humbën funksionin e tyre rinor epigjenetik, ata filluan të dukeshin dhe të silleshin të moshuar. Studiuesit panë një rritje të biomarkerëve që tregojnë plakjen. Qelizat humbën identitetin e tyre si, për shembull, qelizat e muskujve ose të lëkurës. Funksioni i indit u prish. Organet dështuan.
Ekipi përdori një mjet të fundit të zhvilluar nga laboratori i Sinclair për të matur se sa të vjetër ishin minjtë, jo kronologjikisht, në ditë ose muaj, por "biologjikisht", bazuar në atë se sa vende në gjenom humbën grupet metil normalisht të lidhura me ta. Krahasuar me minjtë e patrajtuar të lindur në të njëjtën kohë, minjtë ICE ishin plakur dukshëm më shumë.
Përsëri i ri
Më pas, studiuesit u dhanë minjve një terapi gjene që përmbysi ndryshimet epigjenetike që ata kishin shkaktuar.
"Është njësoj si të rindizni një kompjuter që nuk funksionon," tha Sinclair.
Terapia dha një trio gjenesh - Oct4 , Sox2 dhe Klf4 , të quajtura së bashku OSK - që janë aktive në qelizat staminale dhe mund të ndihmojnë në rikthimin e qelizave të pjekura në një gjendje të mëparshme. (Laboratori i Sinclair e përdori këtë koktej për të rivendosur shikimin te minjtë e verbër në vitin 2020.)
Organet dhe indet e minjve ICE rifilluan një gjendje rinore.
Terapia “vuri në lëvizje një program epigjenetik që i shtyu qelizat të rivendosin informacionin epigjenetik që kishin kur ishin të rinj”, tha Sinclair. "Është një rivendosje e përhershme."
Se si është arritur saktësisht trajtimi me OSK, mbetet e paqartë.
Në këtë fazë, Sinclair thotë se zbulimi mbështet hipotezën se qelizat e gjitarëve mbajnë një lloj kopje rezervë të softuerit epigjenetik, i cili, kur aksesohet, mund të lejojë një qelizë të vjetëruar, të përzier epigjenetikisht, të rindizet në një gjendje rinore dhe të shëndetshme.
Për momentin, eksperimentet e gjera e çuan ekipin në përfundimin se "duke manipuluar epigjenomin, plakja mund të shtyhet përpara dhe prapa", tha Yang.
Nga këtu
Metoda ICE u ofron studiuesve një mënyrë të re për të eksploruar rolin e epigjenetikës në plakje dhe procese të tjera biologjike.
Për shkak se shenjat e plakjes u zhvilluan tek minjtë ICE pas vetëm gjashtë muajsh dhe jo në fund të jetëgjatësisë mesatare të miut prej dy vjet e gjysmë, qasja kursen gjithashtu kohë dhe para për studiuesit që studiojnë plakjen.
Studiuesit gjithashtu mund të shikojnë përtej terapisë gjenetike OSK në eksplorimin se si informacioni epigjenetik i humbur mund të rikthehet në organizmat e moshuar.
"Ka mënyra të tjera për të manipuluar epigjenomën, si ilaçet dhe kimikatet me molekula të vogla që nxisin stres të butë," tha Yang. "Kjo punë hap një derë për aplikimin e atyre metodave të tjera për të rinovuar qelizat dhe indet."
Sinclair shpreson që puna të frymëzojë shkencëtarë të tjerë që të studiojnë se si të kontrollojnë plakjen për të parandaluar dhe eliminuar sëmundjet dhe kushtet e lidhura me moshën tek njerëzit, të tilla si sëmundjet kardiovaskulare, diabeti i tipit 2, neurodegjenerimi dhe dobësia.
"Këto janë të gjitha manifestime të plakjes që ne jemi përpjekur t'i trajtojmë me ilaçe kur ato shfaqen, gjë që është pothuajse tepër vonë," tha ai.
Qëllimi do të ishte adresimi i shkaqeve rrënjësore të plakjes për të zgjatur hapësirën e shëndetit të njeriut: numrin e viteve që një person mbetet jo vetëm gjallë, por edhe mirë.
Aplikimet mjekësore janë shumë larg dhe do të kërkojnë eksperimente të gjera në modele të shumta qelizash dhe kafshësh. Por, tha Sinclair, shkencëtarët duhet të mendojnë shumë dhe të vazhdojnë të përpiqen për të arritur ëndrra të tilla.
"Ne po flasim për marrjen e dikujt që është i moshuar ose i sëmurë dhe për t'i rinovuar të gjithë trupin ose një organ specifik, kështu që sëmundja largohet," tha ai. “Është një ide e madhe. Nuk është mënyra se si ne zakonisht e bëjmë mjekësinë.”
Autorësia, financimi, zbulimet
Autorë shtesë në studim janë Patrick Griffin , João Amorim , Michael Bonkowski, John Apostolides, Elias Salfati, Marco Blanchette, Elizabeth Munding, Mital Bhakta, Yap Ching Chew, Wei Guo, Xiaojing Yang, Sun Maybury-Lewis , Xiao , Giuseppe Coppotelli, Margarita Meer, Ryan Rogers-Hammond , Daniel Vera, Yuancheng Lu, Jeffrey Pippin, Michael Creswell, Zhixun Dou, Caiyue Xu, Sarah Mitchell, Abhirup Das, Brendan O'Connell, Sachin Thakura, Alice Su, Yasuaki Mohri, Emi Nishimura, Laura Schaevitz, Neha Garg , Ana-Maria Balta, Meghan Rego, Meredith Gregory-Ksander , Tatjana Jakobs , Lei Zhong,Hiroko Wakimoto , Jihad Andari, Dirk Grimm, Raul Mostoslavsky , Amy Wagers , Kazuo Tsubota, Stephen Bonasera, Carlos Palmeira, Jonathan Seidman , Christine Seidman , Norman Wolf, Jill Kreiling, John Sedivy, George Murphy , Richard Green, Benjamin Garcia , Philipp Oberdoerffer, Stuart Shankland, Vadim Gladyshev , Bruce Ksander , Andreas Pfenning dhe Luis Rajman .
Kjo punë u mbështet nga Instituti Kombëtar i Shëndetit (grantet R01AG019719, R37AG028730, R01EY019703, R01DK056799-10, R01DK056799-12, R01DK097598, R01DK097598-02AG019nn, GR01DK097598-02AG01, T37000, GK01DK097598-02AG01, T3700, dhe Mjekësore për Kërkimin G01AG01, T37000, Gr01A1,T3900, Gr. , Fondacioni Kombëtar i Kërkimeve të Koresë (2012R1A6A3A03040476), Programi Human Frontier Science (LT000680/2014-L), JSPS KAKENHI (17K13228, 19K16619 dhe 19H05269), Fondacioni Uehara St. Autorët gjithashtu njohin Fondacionin Dalio, Susan dhe Duane Hoff, Fondacionin VoLo dhe Edward Schulak.
Sinclair është një konsulent për, shpikës i patentave të licencuar dhe në disa raste anëtar i bordit dhe investitor i MetroBiotech, Cohbar, InsideTracker, Zymo, EdenRoc Sciences dhe filialeve duke përfshirë Cantata/Dovetail, Life Biosciences dhe filialet, Segterra, dhe Galilei Biossences, , Bioshkenca e Kafshëve dhe Shëndeti Tally. Ai është gjithashtu një shpikës në aplikimet për patentë të licencuara për Bayer Crops, Merck KGaA dhe Elysium Health. Detajet në dispozicion këtu. Munding, Blanchette dhe Bhakta janë punonjës të Dovetail Genomics. Chew, Guo dhe Yang janë punonjës të Zymo Research Corporation. Wagers është një konsulent i Frequency Therapeutics dhe një bashkëthemelues i Elevian. Schaevitz ishte një punonjës i Vium. Lu dhe Rajman janë pronarë të aksioneve të Life Biosciences. Vera dhe Bonkowski ishin këshilltarë të Liberty Biosecurity. Të gjithë autorët e tjerë nuk deklarojnë asnjë interes konkurrues.
Autorët ia kushtuan botimin e tyre kujtimit të bashkëautorëve Bonkowski dhe Wolf dhe mbështetësit Paul F. Glenn.
Burimi: Harvard
Përgjigju Duke Cituar
Krijoni Kontakt